Resvératrol, « toxique » à fortes doses ?

Sajish Mathew, professeur adjoint de découverte de médicaments et de sciences biomédicales à l’université de Caroline du Sud, a récemment décidé de s’intéresser au phénomène des structures chimiques en image miroir de certaines molécules.

Certains principes actifs utilisés dans nos médicaments peuvent en effet avoir un « jumeau noir », c’est-à-dire une molécule totalement identique dans sa forme (l’ordre d’assemblage des atomes qui la compose), mais qui diffère très légèrement dans sa structure 3D (l’assemblage en trois dimensions des atomes de la molécule peut varier très légèrement avec, par exemple, un angle de liaison à 145° au lieu de 90° entre deux atomes). Ces molécules miroir ont en grande majorité des effets similaires car elles partagent les mêmes composés, mais cette différence infime de structure 3D peut changer « radicalement » leurs effets une fois en action dans le corps.

La thalidomide, exemple type du « jumeau noir moléculaire »

Ce médicament prescrit dans les années 1950 pour limiter les nausées des femmes enceintes a, par la suite, généré des milliers de fausses couches et de malformations congénitales. Très probablement, selon Sajish Mathew , parce que la forme spécifique de thalidomide commercialisée faisait partie de ces « jumeaux noirs moléculaires » aux effets inattendus.

Alors qu’une certaine forme de thalidomide aurait provoqué un effet calmant, une autre forme, légèrement différente, aurait entraîné des développements anormaux du fœtus. La raison ? Une fois ingérée, la première forme de thalidomide ne se convertit pas de la même façon, ne génère pas les mêmes « sous-produits » que son « jumeau noir » et a donc des effets différents, voire opposés.

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Un « trans-resvératrol » toxique à forte dose ?

Sajish Mathew explique dans son article paru dans Nature que le resvératrol, lorsqu’il est utilisé dans les essais cliniques pour chercher à traiter la maladie d’Alzheimer, a des résultats « incohérents » (parfois très positifs dans l’amélioration de la fonction cognitive, parfois plutôt négatifs, avec un « effet inverse [qui] aggrave la maladie »). Il a donc cherché à résoudre ce « mystère scientifique » en observant les effets in vitro de ces jumeaux moléculaires sur des cellules de cerveaux de rats.

Sa conclusion est la suivante : des doses élevées de resvératrol sous sa forme « trans » abaissent les niveaux de TyrRS (des enzymes qui ont un rôle positif essentiel pour la mémoire et la cognition et qui, s’ils sont moins présents, résultent en des effets néfastes pour le cerveau), alors que de faibles doses se convertissent dans le corps en cis-resvératrol qui, lui, augmente les niveaux de TyrRS et les bénéfices associés (la réparation et la protection des cellules neuronales).

Pour Sajish Mathew : « Cela peut expliquer pourquoi les essais utilisant de fortes doses de trans-resvératrol ont vu des effets nocifs, tandis que les essais utilisant de faibles doses de trans-resvératrol, ensuite converties en cis-resvératrol dans le corps, ont vu des effets bénéfiques. »

Des résultats in vitro « non transposables » au in vivo ?

Éric Serée, chercheur à l’Inserm travaillant depuis plusieurs décennies spécifiquement sur cette molécule (et qui en a développé une forme spécifique biodisponible pour le laboratoire français Yvery), considère que cette étude soulève des informations « intéressantes », mais il tient à rassurer ceux qui s’inquiéteraient de cette découverte. Pour lui, ces tests réalisés in vitro (avec des cellules placées dans des boîtes de Petri) omettent un paramètre primordial : « L’action in vivo du resvératrol dans un cerveau vivant constitué de lipides (qui jouent un rôle primordial sur les neurones) ne peut décemment pas être comparée à une action in vitro sur des cellules placées dans une boîte en plastique. Je ne dis pas que les résultats de cette étude sont faux, mais que ces résultats ne sont certainement pas transposables au contexte physiologique in vivo selon mon expérience de cette molécule. »

Pour ce spécialiste, cette étude qui fait « beaucoup de bruit » procède à des « raccourcis graves » en présumant que ces résultats « probablement vrais sur des cellules en culture s’appliquent également à la réalité d’un corps en entier ». Quant aux « résultats incohérents » des précédentes études menées sur l’action du resvératrol dans le cadre de la maladie d’Alzheimer, il en appelle à « comparer les pommes avec des pommes » et affirme que de nombreuses études menées il y a environ vingt ans utilisaient du resvératrol non pur et parfois contaminé, ce qui pourrait « tout à fait » expliquer, selon lui, ces résultats contradictoires.

Durant ses décennies de recherche sur le resvératrol, ce chercheur affirme n’avoir « jamais trouvé d’effets délétères » de cette molécule, quelle que soit sa forme, et parle au contraire avec enthousiasme du comportement des rats âgés employés durant ses études dont le comportement cognitif s’améliore « systématiquement » quand on leur fait prendre du resvératrol.

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Opter pour un trans-resvératrol biodisponible

Éric Serée nous explique que le trans-resvératrol est éliminé par le corps au bout d’une heure et le cis l’est en dix fois moins de temps. Ainsi, dans cette étude parue récemment dans Nature, comme dans de nombreuses autres, le trans-resvératrol est « privilégié » par les chercheurs mais, comme il est rapidement excrété par le corps, il oblige tout de même à administrer de « grosses doses », ce qui finirait par être toxique.

Malgré cet écueil, Éric Serée observe qu’in vivo, le trans-resvératrol a « toujours » des effets « très favorables » sur le vieillissement cérébral, comme le démontre notamment l’une de ses dernières publications, parue en novembre 2021 dans la revue Journal of Nutritional Biochemistry ¹. Mené durant six mois sur des rats avec du trans-resvératrol biodisponible (c’est-à-dire environ soixante fois plus actif qu’une formulation standard) ou un placebo, cet essai montre selon lui « très clairement » le « côté positif de faibles doses de trans-resvératrol dans la protection cognitive, le vieillissement et la dégénérescence ».

Pour ce spécialiste, point n’est donc besoin de s’inquiéter particulièrement des questions que soulève cette publication récente. En effet, le seul resvératrol disponible sur le marché pour les consommateurs est sous la forme « trans », mais pris aux doses disponibles pour le grand public, il n’aurait pas les effets négatifs évoqués dans l’étude parue récemment dans Nature. En revanche, il conseille de veiller à consommer un resvératrol le plus biodisponible possible et d’éviter celui vendu sous la forme de liposomes. Il a remarqué, en laboratoire, que « lorsque les liposomes sont de très petite taille, [ils] peuvent agir comme des nanoparticules et déclencher des réactions inflammatoires ».

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