Molnupiravir : l'envers du décor de ce nouvel antiviral contre le Covid

Début octobre, le laboratoire pharmaceutique Merck a présenté par voie de presse les données prometteuses d’un essai clinique de phase 2/3 mené sur le molnupiravir (MK-4482/EIDD-2801). Cet antiviral délivré par voie orale est destiné aux patients adultes non vaccinés atteints du Covid (symptômes légers à modérés avec test PCR positif) ayant un facteur de risque susceptible d’entraîner une forme grave. Les données de ce traitement précoce semblaient si concluantes qu’elles ont conduit Merck à communiquer des résultats intermediaires impressionnants, revus à la baisse une fois l'ensemble des données analysées.

Une efficacité revue à la baisse

Comme pour les récents vaccins, les résultats initiaux de cette recherche ont été diffusés dans un communiqué de presse émis par le laboratoire – et non dans une publication scientifique en bonne et due forme dans une revue à comité de lecture ! Mais qui oserait douter de ce qu’avance une société cotée en bourse, simplement contrainte par la loi de communiquer rapidement tout changement majeur afin d’éviter tout délit d’initié ? Par définition, elle ne peut communiquer publiquement que sur la base de résultats solides.

Selon ces résultats préliminaires, le molnupiravir (nommé ainsi, dit-on, en référence à Mjöllnir, le marteau de Thor, divinité de la mythologie nordique) semblait diviser par deux le risque d’hospitalisation : seuls 28 des 385 patients traités (7,3 %) ont été hospitalisés – et aucun n’est mort –, contre 53 hospitalisations chez les 377 patients non traités (14,1 %) – parmi lesquels 8 sont décédés. C'est sur la base de ces résultats préliminaires portant sur 385 patients avec Covid léger non hospitalisés que Merck engage aussitôt la production de 10 millions de doses d’ici à la fin de l’année et entame des négociations avec divers gouvernements du globe.

Et banco ! Le Royaume-Uni annonce, dès le 20 octobre , l’achat de 480 000 doses, suivi par la France avec 50 000 doses – d'après Olivier Véran auditionné par le Sénat le 26 octobre. Le Japon prévoit l’achat de 1,6 million de doses. Quant aux États-Unis, ils culminent avec une commande de 3,1 millions de doses.

Pour l’heure, seule l’agence britannique du médicament a autorisé la mise sur le marché du Lagevrio (le nom commercial du molnupiravir au Royaume-Uni) le 4 novembre dernier…

L’agence européenne du médicament a engagé une procédure (accélérée) d’évaluation le 25 octobre et a émis, le 19 novembre, un avis favorable à l'utilisation du médicament en cas d'urgence, permettant ainsi aux différents pays de l'Union européenne de l'utiliser avant l'obtention de son autorisation de mise sur le marche.

Olivier Véran annonçait ainsi fièrement le 25 novembre en conférence de presse que la France sera le premier pays de l'U.E à disposer du médicament, début décembre, et la précommande de 50 000 doses.

Mais le 10 décembre, la Haute Autorité de Santé rend un avis négatif sur l'accès précoce au médicament en France. Celle-ci estime « que l’accès au monulpiravir risquerait d’induire une perte de chance pour les patients, qui ne se verraient pas traités par un traitement plus efficace »

En effet, entre son annonce des résultats initiaux début octobre et la décision de la HAS du 10 décembre, le laboratoire Merck a affiné ses analyses des essais cliniques et a dû revoir à la baisse l'efficacité de son médicament le 26 novembre. En effet, après avoir compilé les résultats portant sur 1400 patients de l'essai (et non plus les 775 initiaux), il s'avère que la réduction du risque d'hospitalisation et/ou de décès serait plutôt de l'ordre de 30% plutôt que 50%.

Une substance mutagène…

Comme l’a rappelé Jean-Louis Montastruc, médecin, professeur en pharmacologie médicale au CHU de Toulouse et membre de l’Académie nationale de médecine, sur France Info vendredi 12 novembre, « le molnupiravir est un dérivé d’un médicament qui a eu quelques soucis lorsque l’on a voulu le mettre sur le marché il y a de nombreuses années. Il faut donc être prudent ».

Début 2021, une étude publiée dans The Journal of Infectious Diseases ⁽¹⁾ a d’ailleurs révélé que le composé actif du molnupiravir pouvait s’incorporer à l’ADN de l’hôte et y provoquer des mutations, entraînant la croissance de tumeurs cancéreuses ou des malformations congénitales. Le principe actif du molnupiravir est la N4-Hydroxyctidine ( EIDD-1931). En raison de sa dangerosité, comme pour les chimiothérapies, c'est par le biais d' un "promédicament" moins actif (EIDD-2801/ MK-4482) que cette molécule est délivrée aux cellules. C'est en se dégradant dans l'organisme que ce promédicament, le molnupiravir, libère peu à peu son principe actif.

Concernant le risque mutagène, si Merck a déclaré que « compte tenu des doses et de la durée du traitement, il était peu probable que cela arrive », le protocole de son essai de phase 3 impose tout de même aux participants, hommes et femmes, de s’abstenir de tout rapport sexuel ou, à défaut, d’utiliser un moyen de contraception pendant et jusqu’à quatre jours après l’essai…

Déjà, en avril 2020, Raymond Schinazi, un chimiste de l’université Emory où a été découvert le principe actif du molnupiravir (EIDD-1931) quarante ans plus tôt et qui a longtemps travaillé dessus, confirmait au magazine Science que Pharmasset, la société pharmaceutique qui développait les applications commerciales de cette molécule, l’avait abandonnée en 2003 en découvrant son caractère mutagène… Il s’inquiétait alors : « Ce n’est pas la petite modification qu’on lui a apportée depuis pour améliorer sa biodisponibilité qui va changer la donne. On ne peut pas développer un composé mutagène. Point barre. »

...susceptible de faire apparaître de nouveaux virus mutants ?

Le molnupiravir fonctionne de manière similaire à un autre antiviral, le remdesivir : il apporte aux cellules des « analogues de nucléosides », les nucléosides étant les « briques » constitutives du matériel génétique. Quand le virus infecte la cellule, il prend ces nucléosides – erronés – pour les siens et les insère dans son code génétique. Les « erreurs de copie » s’accumulent au fur et à mesure des réplications, ce qui finit par éliminer le virus, puisque, théoriquement, il n’arrive plus à se reproduire…

Cependant, « des expériences menées avant la pandémie ont montré que les coronavirus pouvaient devenir résistants au molnupiravir », explique dans Forbes William A. Haseltine, ancien professeur à l’école de médecine de Harvard et président d’ACCESS Health International. « Si le traitement efficace consiste en une dose de 800 mg de molnupiravir, administrée sous forme de comprimés, deux fois par jour pendant cinq jours, il est probable que, dans le monde réel, les gens ne le prennent pas jusqu’au bout », s’inquiète-t-il. Le remède pourrait alors être pire que le mal : une dose inférieure risque d’entraîner l’apparition de mutations dans tous les gènes et toutes les protéines du virus, y compris la protéine Spike, sans nécessairement le tuer. À l’instar des antibiotiques trop et mal utilisés, la hausse de l’usage de ce traitement – dont on prévoit la production d’une bonne dizaine de millions de doses d’ici à la fin de l’année –, en surexposant le virus au molnupiravir, risque tout autant de générer des virus mutants résistants…

Autre point polémique, le coût du traitement vendu 700 dollars, soit 35 fois plus cher que son coût réel de revient actuel (20 dollars, soit 17,25 euros), selon les calculs de plusieurs experts de Harvard (États-Unis) et du King’s College Hospital de Londres (Royaume-Uni), impôts, taxes et profits compris. Un coût considéré par beaucoup comme illégitime, puisque ce médicament a été développé avec des fonds publics du gouvernement américain, soit 35 millions de dollars !

Mais Merck a annoncé la signature d’un accord avec le MPP (Medicines Patent Pools), une agence internationale chargée de négocier auprès des entreprises pharmaceutiques l’attribution de licences volontaires sur des médicaments protégés afin de leur permettre d’en produire des génériques à bas coût. Cet accord ne concerne cependant que les 105 pays les plus pauvres, excluant près de la moitié de la population mondiale, dont des pays comme la Colombie, le Mexique, le Chili, la Thaïlande ou encore le Brésil et la Chine…

Mais la pilule de Merck est peut-être même déjà dépassée : début novembre, Pfizer a annoncé des résultats encore bien meilleurs avec son propre antiviral, le Plaxovid ! Pour les mêmes indications et pour le même prix, le traitement de Pfizer divise non par deux, mais par dix le risque d’hospitalisation… Nous y reviendrons dans un prochain article.

Petits passe-droits entre amis

Un peu comme une saga nordique, l’histoire du molnupiravir est assez rocambolesque. Abandonnée en 2003, la molécule ressurgit en 2013. De nombreuses études sont alors menées chez l’animal afin d’évaluer son efficacité sur des virus comme la grippe porcine, l’encéphalopathie vénézuélienne équine et même un bêtacoronavirus (de la même famille que le SARS-CoV-2).

Tout naturellement, lorsque, début 2020, le SARS-CoV-2 fait son apparition, les recherches reprennent de plus belle ! Dès le mois de février, elles montrent que la substance est efficace sur le virus, tant sur les cellules humaines que sur celles des souris. Une prépublication s’ensuit (l’article ne sera publié qu’au mois d’avril) et elle n’échappe pas à Wendy et Wayne Holman, un jeune couple d’entrepreneurs millionnaires spécialisés en investissement spéculatif dans les valeurs pharmaceutiques. Ils se présentent alors à l’université Emory pour racheter la licence au profit de leur société, Ridgeback Biotherapeutics. The Washington Post précise qu’ils sont alors dans les petits papiers de Trump. Wendy Holman a en effet été nommée au conseil consultatif du président pour le VIH en 2019, et le couple vient d’obtenir les droits d’exploitation exclusifs d’un anticorps monoclonal destiné à traiter les malades Ebola, un médicament développé depuis des années sur des fonds gouvernementaux…

Le contrat de rachat de licence du molnupiravir – dont le montant reste inconnu à ce jour – est signé en 15 jours, alors qu’il faut habituellement 4 à 6 mois, et l’université s’en félicite ! Nos business angels ambitionnent de lancer derechef un essai chez l’humain et de le faire financer par des fonds publics. Mais ils se heurtent au refus catégorique du chef de l’autorité de recherche et développement de produits biomédicaux (BARDA), l’immunologiste Rick Bright, aussitôt démis de ses fonctions ! Ce dernier constitue un dossier officiel de plainte en mai 2020 selon la procédure qui, aux États-Unis, protège les lanceurs d’alerte. Dans cette plainte, il dénonce l’ingérence politique de l’administration Trump et les pressions exercées sur son service dans les financements publics de la recherche, mais également le risque mutagène de l’EIDD-1931.

Parallèlement démarrent en avril des essais cliniques chez l’homme, financés sur fonds propres par le couple : 130 volontaires sains (et non obèses) sont recrutés pour l’essai de phase 1, et le futur molnupiravir (il s’appelle alors l’EIDD-2801) est administré à différents dosages contre placebo. Et dès le mois suivant, à la fin mai 2020, Merck signe un partenariat avec Ridgeback Biotherapeutics pour achever le développement du médicament.

Un essai de phase 2 démarre en octobre 2020 sur 304 patients Covid hospitalisés, mais il est vite arrêté, car le médicament s’avère inefficace ! Dans le même temps débute l’essai de phase 2/3 évoqué en début d’article, sur 1 850 patients présentant des symptômes légers de Covid et ayant au moins un facteur de risque. Moins d’un an plus tard le médicament peut ainsi désormais entrer dans sa phase de commercialisation !

Malgré son potentiel mutagène, les essais cliniques sur son intérêt prophylactique (en prévention du Covid chez les personnes à risque) devraient démarrer très prochainement.

Modifié pour apporter des précisions sur le principe actif du molnupiravir (N4-Hydroxyctidine) et sa dégradation dans l'organisme, pour actualiser la décision de l'agence européenne du médicament ayant émis un avis favorable le 19/11/2021,  l'annonce d'Olivier Veran sur la mise à disposition du médicament en France, puis la décision négative de la HAS.

Modifié le 29/11/2021 pour intégrer les résultats revus à la baisse de l'efficacité du traitement.

Référence

(1) « β-D-N⁴-hydroxycytidine Inhibits SARS-CoV-2 Through Lethal Mutagenesis But Is Also Mutagenic To Mammalian Cells »,The Journal of Infectious Diseases, Volume 224, Issue 3, 1 ^er août 2021, pages 415-419, https://doi.org/10.1093/infdis/jiab247